Синдром истощения митохондрий днк. Что такое митохондриальный синдром? Причины, симптомы, терапия, прогнозы. Этиопатогенетические аспекты митохондриальной патологии

Описание:

Митохондриальные заболевания - группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека.
Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной.

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).

Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, гликогеноз, печёночная недостаточность, панцитопения, а также , диабет, и другие).

Причины митохондриальных заболеваний:

Повреждение митохондрий в основном возникает   из-за воздействия реактивных форм кислорода (РФК). В настоящее время считают, что большинство РФК образуется комплексами I и III, вероятно, вследствие высвобождения электронов под воздействием НАД-Н и ФАД-Н в ЦПЭ. Митохондрии используют приблизительно 85% кислорода, потребляемого клеткой, в процессе образования АТФ.   В ходе нормального процесса   ОФ от 0.4% до 4.0% всего употребляемого кислорода преобразуется в митохондриях в супероксидные радикалы (О2-). Супероксид трансформируется до пероксида водорода (Н2О2) с помощью ферментов детоксикации-   марганцевой супероксиддисмутазы (Mn-СОД) или цинк/медь- супероксиддисмутазы (Cu/Zn СОД),- а затем до воды с помощью глутатионпероксидазы (ГП) или пероксидредоксина III (ПР III). Однако, если эти ферменты не способны достаточно быстро   конвертировать РФК, такие как супероксид-радикал, до воды, происходит оксидативное повреждение и аккумулируется в митохондриях.   Глутатион в ПР является одним из основных антиоксидантов в организме. Глутатион представляет собой трипептид, содержащий глутамин, глицин и цистеин. ГП требует селен в качестве кофактора.

Показано, сто супероксид in vitro повреждает железо-серный кластер, находящийся в в активном центре аконитазы, фертента цикла ТКК. Из-за этого железо вступает в реакцию с Н2О2 с образованием гидроксильных радикалов через реакцию Фентона (Fenton). Кроме того, оксид азота (NO) образуется в митохондриях с помощью митохондриальной синтазы оксида азота (МтСОА), а также свободно диффундирует в митохондрии из цитозоля. NO реагирует с O2 с образованием другого радикала- пероксинитрита (ONOO-). Вместе эти два радикала и другие радикалы могут нанести существенное повреждение митохондриям и другим компонентам клетки.

В митохондриях элементами, которые особенно подвержены воздействию свободных радикалов, являются липиды, белки, окислительно-восстановительные ферменты и мтДНК. Прямое повреждение митохондриальных белков снижает их аффинность к субстратам или коферментам и таким образом нарушают их функцию. Проблема осложняется тем, что если повреждение митохондрии произошло, то функция митохондрии может быть скомпрометирована увеличением потребностей клетки для процессов репарации энергии. Митохондриальная дисфункция может привести к цепному процессу, при котором митохондриальное повреждение влечет за собой дополнительное повреждение.

Комплекс I особенно чувствителен к воздействию оксида азота (NO). У животных, которым вводили природные и синтетические антагонисты комплекса I, как правило, наблюдается гибель нейронов. Нарушение функции комплекса I было ассоциировано с наследственной оптической нейропатией Лебера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными состояниями.
индуцирует образование супероксида в митохондриях эндотелиальными клетками, который является важным медиатором диабетических осложнений, таких как сердечно- сосудистые заболевания. Образование супероксида в эндотелии также способствует развитию , гипертензии, старения, ишемически- реперфузионных повреждений и .

Медиаторы воспаления, такие как фактор опухолей α (ФНОα) in vitro были связаны с митохондриальной дисфункцией   и повышали образование ФРК. В модели застойной сердечной недостаточности   добавление ФНОα к культуре кардиомиоцитов повышало образование РФК и гипертрофию миоцитов. ФНОα вызывает митохондриальную дисфункцию   путем восстановления активности комплекса III в ЦПЭ, увеличивая образование РФК и повреждение мтДНК.

Дефицит питательных веществ или их избыток также может привести к митохондриальной дисфункции. Витамины, минералы и другие метаболиты работают как необходимые кофакторы для синтеза и функционирования митохондриальных ферментов и других составляющих, которые поддерживают функцию митохондрий, и диета с недостатком микрокомпонентов может   ускорять старение митохондрий и способствовать нейродегенерации. Например, ферменты участвующие в цепи синтеза гемма, требуют достаточных количеств пиридоксина, железа, меди, цинка и рибофлавина. Недостаток питательных веществ, необходимых для каких- либо компонентов цикла ТКК или ЦПЭ, может привести к увеличению образования свободных радикалов и повреждению мтДНК.

Хорошо известно, что недостаток питательных веществ является широко распространенной причиной патогенеза многих заболеваний и является главным предметом спора в здравоохранении.   Недостаток железа главным посредником в развитии общего груза заболеваний, затрагивающих приблизительно 2 миллиарда людей, преимущественно женщин и детей. Это наиболее распространенный тип дефицита питательных веществ. Низкий статус содержания железа снижает активность митохондрий   путем выключения комплекса IV и увеличения   оксидативного стресса. Механизмы, лежащие в основе процесса влияния дефицита питательных веществ (и в некоторых случаях избыток, как при перегрузке железом) на возникновение, развитие и прогрессирование заболеваний, возникающих вследствие нарушения митохондриальных функций, к настоящему времени уже изучены.

Наследование митохондриальных болезней:

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между ее потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Симптомы митохондриальных заболеваний:

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого - к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани, поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Помимо относительно распространённой митохондриальной , встречаются:

7. Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная : гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга.

Лечение митохондриальных заболеваний:

Для лечения назначают:

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов. В частности, в лечении синдрома MELAS у ряда пациентов оказались эффективными кофермент Q, который применяется как цитопротектор и антиоксидант при кардиомиопатиях и , рибофлавин и никотинамид. Также в качестве одного из методов применяются пируваты.

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).

Митохондриальные заболевания представляют собой разнородную группу болезней, вызванных повреждением определенных структур в клетках человека, которые имеют важное значение в превращении пищи в энергию. Митохондриальные заболевания вызывают снижение производства энергии и связанные с ними симптомы.

Клетки являются строительными блоками человеческого тела, это микроскопические структуры, которые связаны с мембраной и содержат многочисленные компоненты – органеллы, отвечающие за такие функции, как размножение клеток, транспортировка материалов и синтез белков. Клеточное дыхание – процесс, при котором молекулы пищи превращаются в молекулы с высокой энергией, используемые в качестве источника энергии, имеет место в структурах под названием митохондрии. Энергия митохондрий имеет важное значение для всех клеточных функций.

До середины двадцатого века о митохондриальных болезнях было известно не так много. Первый диагноз митохондриального расстройства был поставлен в 1959 году, а генетический материал мтДНК обнаружен в 1963 году. В 70-е и 80-е годы прошлого века о митохондриях стало известно гораздо больше, а группа митохондриальных нарушений расширяется по сегодняшний день. Исследования в 90-е годы прошлого столетия привели к классификации митохондриальных заболеваний.

Общие митохондриальные расстройства

По состоянию на сегодняшний день насчитывается более сорока различных митохондриальных нарушений. Некоторые из наиболее распространенных расстройств включают в себя:

Синдром Кернс-Сейр (KSS). KSS обычно происходит в возрасте до 20 лет. Симптомы включают в себя постепенное затруднение движения глаз, висящие веки, мышечную слабость, низкорослость, потерю слуха, потерю координации, проблемы с сердцем, когнитивные задержки и диабет.

Миоклонус эпилепсия с разорванными красными волокнами (MERRF). MERFF является митохондриальным синдромом, в котором митохондриальный дефект, а также ненормальность ткани, которая называется «разорванными красными волокнами» обнаруживается микроскопически. Симптомы включают судороги, потерю координации, низкорослость, наращивание молочной кислоты в крови, трудности произношения, слабоумие, мышечную слабость.

Митохондриальная энцефаломиопатия с молочнокислым ацидозом и инсультом (MELAS). MELAS является прогрессирующим заболеванием, митохондриальный синдром затрагивает несколько систем органов, в том числе центральную нервную систему, сердечную мышцу, скелетные мышцы и желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают в себя мышечную слабость, инсульт, паралич мышц глаз и когнитивные нарушения.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON). LHON вызывает прогрессирующую потерю зрения, что приводит к различной степени слепоты и в первую очередь влияет на мужчин в возрасте старше 20 лет. Сердечные аномалии также могут иметь место.

Синдром Ли. Это дегенеративное заболевание головного мозга обычно диагностируют в молодом возрасте. Ухудшение часто сопровождается такими симптомами, как судороги, слабоумие, трудности с кормлением и речью, дыхательной дисфункцией, проблемами с сердцем и мышечной слабостью. Прогноз, как правило, неблагоприятный, и смерть происходит в течение нескольких лет.

Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE). Основные признаки включают в себя симптомы, которые имитируют желудочно-кишечные обструкции и аномалии нервной системы. Другие симптомы могут включать паралич мышц глаз, мышечную слабость, потерю координации, аномалии головного мозга.

Синдром Пирсона. Симптомы обычно появляются в первую очередь в детстве, характеристики этого редкого синдрома выделяются поджелудочной дисфункцией и анемией. Осложнения – ожирение, диарея, увеличение печени и другие признаки.

Невропатия, атаксия и пигментный ретинит (NARP). Симптомы этого расстройства включают расстройства нервной системы, потерю координации, а также прогрессирующую потерю зрения. Может также привести к задержкам в развитии, слабоумию, мышечной слабость. Обычно происходит в детстве.

Причины митохондриальных нарушений

Несмотря на то, митохондриальные заболевания могут быть вызваны повреждением митохондриального генетического материала, и они таким образом влияют на любую из сотен химических реакций, необходимых для преобразования кислорода и питательных веществ в энергию, все они имеют общую особенность: способность митохондрий вырабатывать энергию нарушена. Отходы многочисленных реакций могут начать накапливаться в клетках и мешать другим химическим реакциям, и с течением времени вызывать дальнейшие повреждения митохондрий.

Наследование митохондриальных заболеваний

Во многих случаях, митохондриальное расстройство передается генетически от родителей к ребенку. Это часто может быть полезным для определения типа наследования. Генетические дефекты могут быть пропущены через нДНК, генетический материал, который определяет большинство наследственных характеристик, или через мтДНК. Некоторые типы наследственных митохондриальных расстройств включают:

Аутосомно-рецессивное наследование. Каждый человек имеет два набора генов, каждый из которых унаследован от одного из родителей. В случае с некоторыми генетическими заболеваниями, человеку необходимо иметь две копии дефектного гена, чтобы иметь симптомы заболевания; и если только один из двух генов дефектный, то человек считается носителем. При аутосомно-рецессивном наследовании, индивидуум получает дефектный ген от каждого родителя.

Материнское наследование. МтДНК передается только от матери к ребенку, потому что митохондрии сперматозоида находятся в хвосте сперматозоида, который не участвует в концепции. Некоторые митохондриальные расстройства, поэтому, могут передаваться только от матери к ребенку.

Х-хромосомное рецессивное наследование. Пол ребенка определяется путем наследования нитей ДНК, называемых хромосомами. Ребенок женского пола наследует две Х-хромосомы, в то время как ребенок мужского пола наследует Х-хромосому от одного родителя и Y-хромосомы от другого. Если дефектный ген, кодирующий болезнь, обнаруживается на Х-хромосоме, то ребенок мужского пола не может иметь здоровую копию гена (так как он имеет только одну Х-хромосому); таким образом, он будет иметь расстройства. Девочки менее подвержены риску, потому что должны иметь две копии дефектного гена (по одному на каждой Х-хромосоме) для развития заболевания.

Аутосомно-доминантное наследование. В отличие от наследования аутосомно-рецессивного типа, только одна дефектная копия гена должна быть унаследована для развития данного заболевания, поэтому ребенок имеет 50-процентный шанс развития расстройства.

В некоторых случаях от митохондриального синдрома страдают люди и без генетического фактора. Эти случаи называют случайными или спорадическими, и они могут быть вызваны целым рядом причин, включая прием некоторых лекарств (например, используемые для лечения ВИЧ), анорексию, воздействие некоторых токсинов, продолжительные периоды недостатка кислорода или возраст родителей.

Симптомы митохондриального синдрома

Поскольку более 90 процентов энергии, необходимой человеческому организму, генерируются митохондриями, эффекты митохондриальных нарушений могут быть далеко идущими. Исследования показывают, что головной мозг, нервы, скелетные мышцы, печень , сердце, почки, слуховой аппарат, глаза и поджелудочная железа особенно страдают из-за высоких энергетических потребностей. Некоторые из наиболее распространенных симптомов митохондриальных заболеваний в системах органов включают в себя следующее:

Другие симптомы включают в себя нарушения в развитии у детей раннего возраста, слабый рост, низкорослость, повышенная утомляемость, нарушения дыхания, глотания, а также повышенный риск инфекций.

Диагностика митохондриальных болезней

Массив симптомов, которые отображаются у детей, страдающих от митохондриальных нарушений, является общим для многих других заболеваний. Часто признаком митохондриального расстройства, отличающего его от других заболеваний со сходными симптомами, являются дополнительные симптомы, которые обычно не проявляются в случае с не митохондриальным заболеванием.

Из-за сложного характера митохондриальных нарушений, врачи применяют многогранные подходы к диагностике таких заболеваний. Процесс обычно начинается с всеобъемлющего медицинского обследования, оценки медицинской и семейной истории болезни пациента. Часто неврологическое обследование проводится с целью определить, имеются ли какие-либо аномалии головного мозга. Чтобы диагностировать митохондриальный синдром и исключить другие заболевания, могут быть выполнены более обширные тесты. Некоторыми из таких методов тестирования являются следующие:

Первоначальная оценка. Первая линия тестирования, как правило, включает в себя наименее инвазивные методы, такие, как анализ образца крови для оценки. В некоторых случаях диагноз может быть выполнен на основе анализов крови; в других – анализы крови могут свидетельствовать о том, что необходимо дальнейшее тестирование.

Вторичная оценка. Эти тесты могут быть более интенсивными, более агрессивными, и/или нести больше рисков. Примеры включают спинномозговую пункцию , анализ мочи, магнитно-резонансную томографию (МРТ), дополнительные анализы крови, электрокардиограмму (ЭКГ).

Третичная оценка . Сложные и/или инвазивные процедуры, такие, как анализ кожи или биопсия мышц. В некоторых случаях третичные тесты необходимы, чтобы поставить окончательный диагноз.

В определенной ситуации врач может быть не в состоянии диагностировать пациента с определенным митохондриальным расстройством даже после тщательной оценки. Следовательно, нужно иметь в виду, что, несмотря на сложность проверки митохондриальных нарушений, их диагностика не всегда возможна.

Лечение митохондриальных заболеваний

Конкретных препаратов для лечения митохондриальных нарушений не существует. План лечения сосредоточен главным образом на задержке прогрессирования заболевания или уменьшения симптомов у пациента. Методы лечения зависят от многих факторов, в том числе типа заболевания, возраста человека, пораженных органов и состояния его здоровья. Не всем пациентам лечение приносит пользу.

Терапия между тем может состоять из курсов приема витаминов, пищевых добавок, физической или профессиональной терапии, традиционных лекарств, например:

• витамины, такие, как витамины группы В (тиамин, рибофлавин, ниацин, фолиевая кислота, биотин и пантотеновая кислота), витамин Е , витамин С,
• коэнзим Q10 (CoQ10), который участвует в клеточном дыхании в нормальных митохондриях,
• левокарнитин, принимаемый в устной форме или вводимый внутривенно,
• антиоксидантная терапия,
• физическая или трудотерапия для миопатиях.

У некоторых пациентов минимизация физиологических факторов, таких, как крайне низкие температуры, высокие температуры, плохое питание, голодание и недостаток сна, может улучшить их состояние. Алкоголь, сигаретный дым и глутамат натрия также могут усугубить митохондриальные расстройства.

В некоторых случаях, должным образом разработанная диета необходима, чтобы избежать ухудшения симптомов. Родители ребенка, пораженного митохондриальным синдромом, должны обратиться к диетологу, чтобы составить индивидуальную диету. План индивидуализированной диеты может включать в себя частые приемы пищи небольшими порциями, с увеличением или уменьшением количества потребляемого жира, а также избегания или дополнения некоторых витаминов или минералов.

Новые исследования

Ученые занимаются поиском лекарств для лечения митохондриальных заболеваний. Проблема осложняется тем, что эти болезни очень редки: например, общее число больных MELAS не превышает 60 тысяч человек во всем мире, это делает невыгодным разработку лекарств от подобных заболеваний. Несмотря на это, все же появились препараты, которые достаточно эффективно борются с проявлениями митохондриальной патологии.

Так, для лечения атаксии Фридрейха используется препарат EPI-743 , который показал свою эффективность в нескольких исследованиях . Это средство позволяет оптимизировать производство энергии в митохондриях и уменьшить окислительно-восстановительный дисбаланс.

В лечении энцефаломиелопатии (MELAS) определенный положительный эффект показал L-аргинин, внутривенное и пероральное введение которого позволило уменьшить выраженность основных симптомов этого заболевания: головной боли, тошноты с рвотой, расстройства зрения и сознания. Это было показано в 9-летнем исследовании, проведенном японскими учеными.

Прогноз митохондриальных нарушений

Прогноз отдельно взятого митохондриального заболевания зависит от многих факторов, в том числе конкретного расстройства, способа наследования, возраста больного, и пораженных органов. К примеру, двое детей, страдающих от одного и того же митохондриального заболевания могут иметь два совершенно разных курса терапии. В некоторых случаях пациенты могут быть в состоянии контролировать свои симптомы в значительной степени различными процедурами, или если прогрессирование заболевания происходит медленно. В других случаях болезнь быстро прогрессирует и приводит к неминуемой гибели.

В случае с риском митохондриальных нарушений у ребенка, родители могут быть заинтересованы в генетической консультации. Генетическое тестирование, однако, не может точно определить, как и когда у ребенка может развиваться митохондриальное заболевание или степень ее тяжести.

Отказ от ответственности: Информация, представленная в этой статье про митохондриальные заболевания, предназначена только для информирования читателя. Она не может быть заменой для консультации профессиональным медицинским работником.

Список сокращений.

(ATP) АТФ - аденозинтрифрсфат

(mtDNA) мтДНК - митохондриальная ДНК

(ox-phos) ОФ - окислительное фосфорилирование

(NADH) НАД-Н - восстановленный никотинамидадениндинуклеотид

(FADH) ФАД-Н - востановленный флавинадениндинуклеотид

(TCA) ТКК - трикарбоновые кислоты

(ЕТС) ЦПЭ - цепь передачи электронов

(PDH) ПДГ - пируватдегидрогеназа

(CoA) КоА - коэнзим А

(ТРР) ТПФ - тиаминпирофосфат

(ADP) АДФ - аденозиндифосфат

(ROS) РФК - реактивные формы кислорода

(MnSOD) Mn-СОД - Mn- супероксиддисмутаза

(ZnSOD) Zn-СОД - Zn-супероксиддисмутаза

(GPX) ГП - глутатионпероксидаза

(PRX) ПР - пероксидредоксин

(mtNOS) мтСОА - митохондриальная синтаза оксида азота

(TNF α) ФНОα - фактор некроза опухолей α

(NF-kappa β) ЯФ-каппа β- ядерный фактор- каппа β

(ppm) чнм - частей на миллион

(SDH) СДГ - сукцинатдегидрогеназа

(COX) ЦОК - цитохром-с-оксидаза

(IU) МЕ - международная единица (мера вещества)


Митохондрии выполняют роль электростанций в наших клетках. Они отвечают за создание энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ) и участвуют в путях передачи сигналов апоптоза. Имеющаяся в настоящее время теория гласит, что митохондрии являются потомками аэробных бактерий, которые колинизировали древних прокариот около 1-3 миллионов лет назад }